NASH（非アルコール性脂肪肝炎）

従来、脂肪肝から脂肪肝炎、肝硬変、肝臓癌へと進行するのは、ほとんどが飲酒によるものと考えられてきました。しかし、最近では習慣的な飲酒や、肝炎ウィルスの感染歴がなく、自己免疫など他の肝障害の要因もないにもかかわらず、お酒を飲む人と同様の経過をたどる NASH（非アルコール性脂肪肝炎）を発症する人が増加しています。 NASH（非アルコール性脂肪肝炎）は、肥満している人に多く見られるのが特徴です。

■「NAFLD・NASH」とは？

肝細胞に中性脂肪が過剰に蓄積した状態の肝障害を「脂肪性肝疾患」と総称しています。そのなかで、飲酒量がエタノール換算で１日20g以下（日本酒１合以下あるいはビール大瓶１本以下の量に相当）の者（非飲酒者という）でアルコール性肝障害に類似した肝病変を示す例を、 「非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）」といいます。当然のことながら「肝炎ウィルスマーカー（Ｂ型肝炎やＣ型肝炎ウィルス）」は陰性で、「自己免疫性肝疾患」は除外されます。 NAFLDには、「単純性脂肪肝」と、肝細胞変性・壊死と炎症や線維化を伴い予後不良の 「非アルコール性脂肪肝炎（NASH）」がありますが、NAFLDは炎症、肝細胞風船様変性、線維化などの有無によりタイプ１からタイプ４までに細かく分類できます。タイプ１は単なる脂肪肝、タイプ２は脂肪肝プラス炎症性細胞浸潤、タイプ３はタイプ２プラス肝細胞風船様変性、タイプ４は典型的なNASHでタイプ３プラス線維化and/orマロリー体（アルコール硝子体）形成のある例です。

▼タイプ１＆２（脂肪肝）: タイプ１：単純性脂肪肝; タイプ２：単純性脂肪肝＋肝炎
▼タイプ３＆４（NASH）: タイプ３：タイプ２＋肝細胞風船様変性; タイプ４：タイプ３＋肝線維化 and/or マロリー体

NASH（非アルコール性脂肪肝炎）の確定診断は、肝生検でのみ可能で、中心静脈周囲肝細胞を中心に３分の１以上の肝細胞に脂肪沈着があれば脂肪肝と診断し、それに肝細胞の風船様腫大、炎症性細胞浸潤、肝細胞周囲性線維化などが見られるとNASH（非アルコール性脂肪肝炎）と診断し、ときにマロリー体も見られます。脂肪肝があるかどうかは腹部超音波検査で診断できますが、単純性脂肪肝かNASH（非アルコール性脂肪肝炎）かの鑑別は腹部超音波ではできません。後述するように、NASH（非アルコール性脂肪肝炎）は進行すると肝細胞への脂肪沈着がなくなるため、腹部超音波検査で進行したNASH（非アルコール性脂肪肝炎）のスクリーニングは不可能になります。

血液生化学検査において、単純性脂肪肝かNASH（非アルコール性脂肪肝炎）かの鑑別はある程度は可能です。 NASH（非アルコール性脂肪肝炎）の多くは繊維化を伴い、炎症や肝細胞変性・壊死も存在するため単純性脂肪肝に比べると炎症を反映する血清トランスアミナーゼ（ＡＬＴ値）がより高値で、繊維増生のために血小板数低下や線維化マーカー（ヒアルロン酸やⅣ型コラーゲン）高値例が多く、インスリン抵抗性の指標であるＨＯＭＡ－ＩＲ（空腹時血糖値×血中インスリン値／405）高値、鉄蓄積の指標である血清フェリチン高値例が多く見られます。

●NAFLD・NASHの病態

わが国には約1000万人のNAFLD患者がいて、その10%約100万人がNASH（非アルコール性脂肪肝炎）に罹患していると推定されています。病態として、脂肪肝と内臓脂肪型肥満に伴うインスリン抵抗性（血糖を下げるインスリンは十分分泌されているが、細胞内でのインスリンの働きが不十分な状態）と酸化ストレス（活性酸素などによる細胞や臓器障碍）に伴う脂質過酸化によるミトコンドリア傷害が特徴的です。 NASH（非アルコール性脂肪肝炎）の10～20%は20～30年で肝硬変や肝臓癌に進展し予後不良の経過をとりますが、単純性脂肪肝は予後良好です。なお、わが国は先進国の中で最も肝臓癌患者の多い国ですが、わが国の肝臓癌の85～90%はＢ型（ＨＢＶ）あるいはＣ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）の持続感染に起因します。ただ、最近10年間にＨＢＶ、ＨＣＶに関係のないいわゆる非Ｂ、非Ｃ型肝癌が倍増しており、増加分の多くはNASHからの肝臓癌増加によるものと推定されています。

●NAFLD・NASHの発症機序

NASH（非アルコール性脂肪肝炎）の成立機序については２段階説が有力で、肥満（特に内臓肥満）、糖尿病、脂質異常症（中性脂肪高値）、高血圧などいわゆる生活習慣病を基礎に脂肪肝が成立（これらが第１段階）し、それに第２段階として内臓脂肪細胞から産生される炎症性サイトカインや酸化ストレス、鉄過剰蓄積、脂質過酸化などが加わると、肝臓に炎症や線維化が生じNASH（非アルコール性脂肪肝炎）が成立するとの考えです。 NAFLD・NASHの発症には遺伝的素因も関与し、また乳癌術後に使用する抗がん剤のタモキシフェン（抗エストロゲン剤）や性ホルモンなどの薬剤のほか、睡眠時無呼吸症候群などでも発症し、必ずしも肥満者のみ発症する疾患ではありません。

▼NASH発症に関連する主な因子: ◆生活習慣病：肥満・糖尿病・脂質異常症・高血圧; ◆急激な痩せ：神経性食思不振症など; ◆飢餓; ◆中心静脈栄養; ◆消化管手術後：小腸短絡術・小腸切除・膵十二指腸切除; ◆薬剤起因性（肝臓への直接毒性）：タモキシフェン、エストロゲン、副腎皮質ホルモン剤など

また、NASH（非アルコール性脂肪肝炎）患者の約３～４割には肝臓に「鉄」が過剰に蓄積しており、それが炎症に結びついていることもあります。

●脂肪肝とNASH

「肥満」は一般に、体が必要としているエネルギー以上に食べ過ぎたり飲みすぎたりすることから起こります。摂取した栄養素はまず肝臓に入りますが、その量が多すぎると、中性脂肪として肝臓に蓄積されます。健康な人でも、肝臓にはある程度の脂肪が蓄積されていますが、蓄積が過剰になり、３割以上の肝細胞に脂肪がたまると、 「脂肪肝」と診断されます。このように、肥満は脂肪肝を引き起こす大きな要因になります。

脂肪肝そのものは比較的良性の病気ですが、中性脂肪が肝臓の細胞に溜まりすぎると、細かい血管が圧迫されて肝臓の血液循環が悪くなり、肝機能が低下します。放置しておくと、他の要因が加わって「脂肪肝炎」を発症します。「脂肪肝炎」は、これまで「飲酒」によって引き起こされるものと考えられていましたが、最近では、飲酒を原因としない「非アルコール性脂肪肝」が増加しています。そして、その「非アルコール性脂肪肝」の約一割が「NASH（非アルコール性脂肪肝炎）」に移行すると考えられます。脂肪肝では、肝臓は脂肪が蓄積して膨らんではいるものの、肝細胞の形は正常に保たれています。ところが、NASH（非アルコール性脂肪肝炎）では、脂肪のたまった肝細胞の一部が壊れて変性・腺維化を起こし、正常に働けなくなっています。

従来、脂肪肝が肝硬変や肝臓癌に進行することはないと考えられていました。ところが、1998年に発表された研究から、NASH（非アルコール性脂肪肝炎）が独立した疾患として認知され、脂肪肝からNASHを経て、「肝硬変や肝臓癌」に至る可能性が指摘されるようになりました。「非アルコール性脂肪肝」は40～50歳代前半、「NASH（非アルコール性脂肪肝炎）」は50歳代後半に多く見られます。 NASH（非アルコール性脂肪肝炎）は自覚症状がほとんどなく、気付かないまま進行します。単なる脂肪肝として見逃されることもよくあるので、注意が必要です。

【関連項目】：『脂肪肝』

●NASHの予後

日本では、現在、NASH（非アルコール性脂肪肝炎）の予後に関する長期的なデータはありません。アメリカで2002年に発表された10年間の追跡データでは、半数は10年後にも「変化なし」でしたが、一部には線維化や、さらに線維化の進んだ肝硬変が見られます。肝硬変になると、肝臓癌を発症しやすくなります。
また、肝臓癌の原因を調べた05年の日本の調査では、NASH（非アルコール性脂肪肝炎）やその疑いのある人から肝臓癌が起こったと考えられる例が認められています。その数は多くありませんが、 95年以前の調査では、肝臓癌の原因としてNASH（非アルコール性脂肪肝炎）が疑われる例はありませんでした。今後、肥満や脂肪肝の増加によってNASH（非アルコール性脂肪肝炎）が増加し、ひいては肝臓癌が増加するのではないかと危惧されています。

■NASHの検査と診断

まず、問診が行われ、飲酒の習慣や生活習慣病の有無などを尋ねられます。 NASH（非アルコール性脂肪肝炎）患者の多くが、肥満、その他の生活習慣病を併せ持っているからです。特に肥満の中でも、腹部の臓器の周囲に脂肪が付く「内臓脂肪型肥満」があると、脂肪肝炎を発症する可能性が高いとされるため、肥満の有無についても確認します。内臓脂肪型肥満かどうかは、一般に使われるＢＭＩ（体格指数）ではなく、へそ周りの寸法が基準にされます。 男性で85cm以上、女性で90cm以上の場合に、内臓脂肪型肥満が疑われます。 NASH（非アルコール性脂肪肝炎）患者の70%は、この基準を超えています。

他に、高血圧、糖尿病などの生活習慣病との関連も考慮されます。特に、高血圧では、収縮期血圧が130mmHg程度、拡張期血圧が85mmHg、糖尿病では、空腹時血糖値が110mg/dl程度（まだ、糖尿病とは診断されない境界型）といったように、「ちょっと高め」の人でも、NASH（非アルコール性脂肪肝炎）のリスクは高いと考えられています。

問診の後、「血液検査」と「超音波検査」で肝炎の可能性や脂肪肝の有無を調べます。血液検査で調べるのは「ＡＬＴ（ＧＰＴ）」「ＡＳＴ（ＧＯＴ）」「血小板」などです。ＡＬＴやＡＳＴの値が基準値より高いと、脂肪肝や肝炎の可能性があり、血小板数が少ないと、肝炎などで肝臓の線維化が進んでいる可能性があります。「血清フェリチン」を調べて、肝臓への鉄の蓄積の状態を見ることもあります。

超音波検査では、脂肪肝かどうかを調べますが、超音波検査だけでは脂肪肝と脂肪肝炎を区別するのは困難です。脂肪肝が認められ、アルコール性、ウィルス性などの肝障害の要因がなく、血液検査で肝機能を調べてNASH（非アルコール性脂肪肝炎）が疑われる場合には、 「肝生検」を行い確定診断を行います。肝生検は、局所麻酔をかけたうえでお腹に細い針を刺し、肝臓の細胞をとって調べます。ただし、肝生検は、まず脂肪肝の治療を進めた後、必要に応じて行うこともあります。

■非アルコール性脂肪肝の治療

バランスの良い食事と適度な運動が肝臓の自己回復に

世界的に非アルコール性脂肪肝の薬の開発が進められていますが、現在のところは、バランスの良い食事と適度な運動が治療の基本です。これらの治療は、脂肪肝の改善だけでなく、中性脂肪や血糖値、血圧などの改善にも役立ちます。

●食事

▼腹八分目に食事を摂る: 肥満は非アルコール性脂肪肝の原因になります。食事の摂取エネルギー量を抑えましょう。
▼ビタミン・ミネラル・食物繊維を多く含む食品を摂る: ビタミン、ミネラル、食物繊維が多く含まれている野菜や海藻を積極的に摂りましょう。
▼果物を摂りすぎない: 果物に含まれる果糖は、脳の満腹中枢を刺激しないので満腹感が得られず、食べ過ぎに繋がります。ビタミンが含まれるので果物を摂ることは大切ですが、少量にするようにしましょう。また、清涼飲料水にも果糖を含むものが多いので注意しましょう。

●運動

基本的にはウォーキングやジョギング、水泳などの有酸素運動がお勧めですが、最近、筋力トレーニングにも脂肪肝を改善する効果のあることがわかってきました。膝が悪いなどの理由でウォーキングなどが難しい場合は、体の状態に応じて腹筋や腕立て伏せなどを行うのも有効です。一番大切なのは、どんな運動でもよいので自分の行いやすい方法を見つけて、続けることです。運動を長く続けるためには、毎日の生活に運動の習慣を取り入れることです。お勧めしたいのが、通勤や買い物などの際の階段の利用です。上がるのがきついと感じる場合は、まず1日1回「階段を下りる」ことから始めて、慣れてきたら「階段を上る」というように、少しずつ運動量を増やしていきましょう。
食事と運動によって、体重を3%減らすと肝臓の脂肪はかなり減ります。また、NASHの場合は、体重を5～7kg減らすと肝臓の炎症が治まるとされています。急激な減量を目指すのではなく、1年くらいを目安に、無理なく減らしていくことが大切です。