脂質異常症の薬物療法

コレステロールは、「細胞膜」の材料になるなど、私たちの体には欠かせない重要なものです。しかし、血液中のLDLコレステロールが増えすぎると「心筋梗塞」などの冠動脈疾患や「脳梗塞」などを起こすリスクが高まります。脂質異常症の薬物療法は、動脈硬化が招くこれらの病気を予防するために行われます。薬物療法では、主に「LDLコレステロール値」を下げる効果がある薬が使われます。近年、治療薬の有効性について、大規模臨床実験のさまざまな研究結果が次々と発表され、その結果からも、薬を使ってこの値を積極的に下げると、血清脂質が改善され、冠動脈疾患の発症率や死亡率が低下することが改めて確認されました。

■薬物療法が検討されるとき

『薬物療法』は薬の作用により、コレステロールや中性脂肪をコントロールして脂質異常症を改善する治療法です。脂質異常症は、食事を中心とする生活習慣との関りが深く、治療の基本となるのは「食事療法と運動療法」です。まずは、食事療法や運動療法による生活習慣の改善を3～6か月程度行い、それでもコントロールできない場合に薬物療法を行います。

高LDLコレステロール血症は冠動脈疾患の大きな危険因子です。しかし、薬物療法を開始する時期は、LDLコレステロール値だけでは決まりません。脂質異常症治療の目的は、単に血清脂質の値を改善することではなく、冠動脈疾患などの発症を防ぎ、命を守ること、すなわち「予防」です。薬物療法は、「動脈硬化」が招く病気を予防するために行われます。そのため、薬物療法を開始する時期は、高コレステロール血症に加えて、一人一人の患者さんがもつ、「冠動脈疾患」を発症するリスクの高さがどの程度かということから検討され、薬物療法を開始するかどうかは、脂質異常症のタイプや症状を見極め、医師が最終的に判断します。ただし、冠動脈疾患のリスクがかなり高い場合は、最初から薬物療法が行われることがあります。

治療開始時には、一人一人がもつリスクの高さに応じて「管理目標値」が設定され、その目標値を目指した治療を行います。冠動脈疾患を起こしたことがない場合は、これからも起こさないようにするための「一次予防」としての治療が行われます。一次予防の治療の基本は生活習慣の改善であり、生活習慣の改善を十分に行っても管理目標値が達成できない場合に、始めて薬物療法が検討されます。冠動脈疾患を起こしたことがある人は、そうでない人に比べて極めて高いリスクを持ちます。そのため、再発を防ぐための「二次予防」として、食生活の改善と運動、つまり生活習慣の改善と並行して、治療開始時から薬物療法を行うことが検討されます。

■薬物療法の進め方

生活習慣の改善と並行して行い、定期的に副作用の有無を確認する

薬物療法は、必ず生活習慣の改善と並行して行います。”薬を飲んでいれば、食生活の改善や運動はしなくてもよい” というわけではないので、注意してください。冠動脈疾患を起こしたことがあるような発症リスクの高い人の場合は、基本的に薬物療法を継続して行っていきます。一方、リスクの低い人は、生活習慣の改善で値をコントロールできるようになれば、薬を減らしたり、薬物療法の中止を検討したりすることもあります。

現在使われている薬の多くは、副作用の発生頻度は比較的低いのですが、まれに重い副作用が現れることがあります。薬物療法を始めた場合は、定期的に受診し、薬の効果や、副作用の有無などについてのチェックを受けることが大切です。検査では、肝機能や腎機能などと併せて、筋肉が障害される「横紋筋融解症」の有無の指標となる「クレアチンキナーゼ（CK)」の値も調べます。一般に、薬物療法開始から2～3ヵ月間は毎月通院が必要ですが、特に異常がなければ、それ以降は半年に1回程度の通院となります。

■薬の用い方

タイプに応じた薬を用いる

脂質異常症には、高LDLコレステロール血症、低HDLコレステロール血症、高中性脂肪血症の３つのタイプがあり、それぞれのタイプに応じて薬が選択されます。このうち、薬物療法が行われるのは高LDL血症と高中性脂肪血症の場合です。これらが両方ある場合は、両方の薬を併用することもあります。低HDLコレステロール血症の場合は、まだ十分に効果的な薬が開発されていないため、運動などを中心とした生活習慣の改善が治療の基本になります。

●高LDLコレステロール血症の場合

高LDLコレステロール値は、主にスタチンを用いて下げる

高LDLコレステロール血症の場合、「スタチン」が最初に選択される薬です。スタチンは日本で開発された薬で、現在では世界中で使用されています。スタチンには、肝臓に働きかけてコレステロールが合成されるのを抑え、肝臓に取り込まれるのを促す効果があります。血管壁にたまったコレステロールを減らす効果もあります。
また、その効果とは別に、動脈硬化に伴う血管壁の炎症を抑える作用もあると考えられています。それにより、動脈硬化の進行を防いだり、改善させることもわかっています。さらに、動脈硬化巣の表面を安定化し破れにくくすることもわかってきました。それにより血管を詰まらせる血栓ができにくくなり、心筋梗塞の予防が望めます。
スタチンでは値が十分に改善しない時は、小腸でのコレステロールの吸収を抑える「エゼチミブ」などを使用することがあります。

副作用として「筋肉痛」「肩こり」「脱力感」などが起こることがあります。また、数万人に１人の割合で、筋肉が壊死する「横紋筋融解」という、重大な副作用を起こすことがあります。筋肉に違和感があればすぐに医師に相談しましょう。

◆その他に用いられる薬

スタチンだけでは十分な効果が得られない時に併用したり、変更して用いたりする薬に、次のようなものがあります。

▼陰イオン交換樹脂(レジン): コレステロールの吸収を抑える作用があります。
▼エゼミチブ: コレステロールの吸収を抑えて、LDLコレステロール値を下げる作用があります。この薬も、スタチンと併用されることが多くあります。
▼プロブコール: 血管壁に溜まったコレステロールが酸化して変性すると、動脈硬化を進行させますが、それを抑える働きがあります。体質的な要因でLDLコレステロール値が上がる「家族性高コレステロール血症」などで、他の治療薬では効果がないときに用いられます。

●中性脂肪値が高い場合

中性脂肪の値は、主にフィブラートを用いて下げる

フィブラート系を中心に、ニコチン酸誘導体、ＥＰＡなどが用いられます。
中性脂肪の値は、食生活による影響が大きいため、できるだけ食生活の改善だけで様子を見ます。それでも数値の改善が不十分な場合には、加えて薬物療法が行われます。よく用いられるのが「フィブラート」です。この薬には、肝臓で中性脂肪が合成されるのを抑え、中性脂肪の分解を促す作用があります。フィブラートもスタチン同様、横紋筋融解が起こる可能性があります。特にスタチンと併用すると起こりやすくなります。

◆他に用いられる薬

フィブラートだけでは効果が不十分なときは、次のような薬を併用します。

▼ＥＰＡ製剤: 魚の油に含まれる成分を抽出したもので、普段あまり魚を食べない人に、より効果的です。また、血栓の形成を防ぐ働きもあります。
▼ニコチン酸誘導体: 中性脂肪値を下げ、HDLコレステロール値をある程度上げる作用があります。そのため、高中性脂肪血症に加えて、低HDLコレステロール血症がある人に適しています。

●コレステロール値も中性脂肪値も高い場合

スタチン単独あるいはフィブラート系単独で用いるほか、スタチンとニコチン酸誘導体の併用などが行われます。
肝臓での中性脂肪値の合成を抑え、分解を促進する作用のある「フィブラート系薬」などを用います。注意が必要なのは、スタチンとフィブラート系薬には、筋肉が壊死する「横紋筋融解症」が起こる可能性があることです。数万人に1人起こるまれな副作用ですが、「こわばる」「痛む」「力が出ない」など、筋肉に違和感があった時は、すぐ担当医に相談してください。

●総合的な治療(包括的治療)を行う

脂質異常症の治療の目的は、動脈硬化の進行を抑えて、冠動脈疾患などを防ぐことにあります。したがって、血液中のコレステロールなどだけではなく、動脈硬化や冠動脈疾患を招くほかの危険因子にも十分に目を向ける必要があります。ほかの危険因子の有無を確認し、当てはまるものがあれば、脂質異常症の治療と並行してその治療も行っていきます。
危険因子の１つである糖尿病がある患者さんの経過を見る、ある実験では、食事療法や薬物療法で、血糖値を中心とした従来の管理をしていたグループでは、8年後に約半分の患者さんが冠動脈疾患を起こしました。しかし、血糖値だけでなくコレステロールや血圧などを総合的に管理したグループは、冠動脈疾患の発生率がその半分程度でした。また、LDLコレステロール値を40mg/dl下げると、冠動脈疾患を起こす確率が25%下がり、収縮期血圧を5mmHg下げると、冠動脈疾患を起こす確率が16～17%下がるという研究結果もあります。両者を同時に改善すると、相乗効果で、冠動脈疾患の予防効果はさらに高まります。
このように、冠動脈疾患を防ぐためには、他のさまざまな危険因子を、総合的に管理していくことが大切なのです。

●薬物療法において大切なこと

飲んでいる薬を把握する。自己判断で薬をやめない。

脂質異常症に加え、高血圧や糖尿病などを持っていて、複数の薬を用いる場合は、薬の飲み合わせに注意が必要です。飲み合わせがよくないと、十分な効果が得られなかったり、副作用が強く現れたりすることがあります。こうした問題が起きないよう、薬が処方されるときは医師や薬剤師に「お薬手帳」を見せたり、使用している薬を持参するなどしましょう。また、脂質異常症は症状がないため、自己判断で薬をやめてしまう人がいますが、服用はしっかりと続けるようにしてください。

●総合的な治療

脂質異常症だけでなく、糖尿病などの改善も行う

冠動脈疾患のリスクを下げるには、脂質異常症の治療だけでなく、他の危険因子となる病気の治療も総合的に行っていく必要があります。高血圧がある人は、収縮期血圧130mmHg、拡張期血圧85mmHg未満を目標に血圧を下げましょう。高齢者の場合、収縮期血圧140mmHg、拡張期血圧90mmHg未満を目標にします。糖尿病のある人は、過去1～2ヶ月の血糖値の状態を推定できる「HbA1c」の値を6.5%(JDS値)未満、または6.9%(NGSP値)未満に管理することを目標にしましょう。また、肥満のある人は、ＢＭＩが22前後になる体重を目標に減量し、喫煙者は禁煙します。

【関連サイト】　『高血圧症』『高血糖症(糖尿病)』

■脂質異常症の薬

●スタチンHMG－CoA還元酵素阻害薬（）

肝臓でのコレステロールの合成を抑制する。
動脈硬化を改善させる。

肝臓では、いくつもの代謝過程を経てコレステロールが作られます。最も重要なのが「HMG-CoA」から「メバロン酸」を作る過程で、そこに働くのが「HMG-CoA還元酵素」です。スタチンはこの酵素の働きを妨げて、肝臓を中心とした組織でのコレステロールの合成を抑えます。合成が抑えられて肝細胞内のコレステロールが不足すると、肝臓は、コレステロールを運ぶ「リポたんぱく」に対する受容体の活性を高めて血液中からより多く「LDL」を取り込んでコレステロールを補います。その結果、血液中の脂質が低下します。

高脂血症の治療薬の中でも、最も確実に血清コレステロール（特にLDLコレステロール）の値を低下させる薬で、主に、コレステロール値が高いタイプの高脂血症の方に用いられています。一般的には、長期間服用できる薬ですが、肝機能障害などの副作用が起こることがあります。特に、腎機能の低下した人が用いるときやフィブラート系薬との併用時には「横紋筋融解症」に注意が必要です。

◆LDLコレステロール値を下げるほか、「多面的作用」も期待されている

スタチンは、LDLコレステロール値を下げる効果が最も期待できる薬です。血管壁にコレステロールなどが溜まってできる「アテローム」の表面を覆う被膜が破れると、「血小板」が集まって「血栓(血液の塊)」ができ、「心筋梗塞」などの原因になります。スタチンには、LDLコレステロール値を下げてアテロームを安定化する、つまり被膜を破れにくくする作用があります。また、それに比べると弱いものの、「HDLコレステロール値」を上げる作用もあります。

スタチンはだいぶ前から使われ始めた薬ですが、動脈硬化が招く病気の発症や再発の予防効果について、これまでに数多くの報告があり、効果が科学的に確立されている薬だといえます。そのほかにも、「血小板の働きを抑えて血栓をできにくくする」「血管内皮の炎症を抑える」などの作用もあるのではないかと考えられています。これらはスタチンの「多面的作用」と呼ばれています。

スタチンは作用が比較的穏やかな「スタンダードスタチン」と、作用が強力な「ストロングスタチン」に大きく分けられます。スタンダードスタチンには、「ブラバスタチンナトリウム(商品名はメバロチンなど)」「シンバスタチン(商品名はリポバスなど)」「フルバスタチンナトリウム(商品名はローコール)」があり、LDLコレステロール値を約20%低下させる効果が期待できます。ストロングスタチンには、「アトルバスタチンカルシウム水和物(商品名はリビトロール)」「ビタバスタンチンカルシウム(商品名はリバロ)」「ロスバスタチンカルシウム(商品名はクレストール)」があります。ストロングスタチンは、LDLコレステロール値を最大で40%程度低下させます。

●「エゼチミブ」

『エゼチミブ』は、コレステロールが小腸で吸収されるのを抑えることで、LDLコレステロール値を下げます。

◆小腸の「絨毛」にある「NPC1L1」の働きを妨げる

『エゼチミブ（商品名「ゼチーア」）』は、日本では2007年6月から使われるようになった薬で、小腸でのコレステロールの吸収を抑える作用があります。小腸の粘膜には、ひだ状の「絨毛」が密生しており、食べ物や胆汁に含まれるコレステロールは、絨毛の表面にある「NPC1L1」を介して吸収されます。エゼチミブは、このNPC1L1の働きを妨げることで、小腸からのコレステロールの吸収を約50%抑制します。吸収されなかったコレステロールは、便と一緒に排泄されます。

◆スタチンと併用すると少ない量で大きな効果がある

エゼチミブは、単独で用いるとLDLコレステロール値を約20%下げる効果が期待できます。また、HDLコレステロール値を上げる効果もあるとされています。エゼチミブにスタチンのような作用の異なる薬を併用すると、相乗効果が期待できます。スタチン（アトルバスタチンカルシム水和物）10mgとエゼチミブ10mgを併用した場合、両方の効果が相まって、 LDLコレステロール値が50%以上低下することがわかっています。スタチンだけで同等の効果を得ようとすると、80mgまで増量しなければなりません。つまり、エゼチミブと併用すればより少量のスタチンで済むことになるわけです。

私たちの体は、体内でのコレステロールの合成が抑えられると、小腸での吸収量を増やすように働きます。スタチンとエゼチミブを併用すると、コレステロールの合成と吸収が同時に抑えられるので、効率よくLDLコレステロール値を下げることができるのです。 2008年11月現在、併用の効果をさらに検証するための大規模な研究がいくつか進められています。

◆副作用はほとんどないが、便秘や下痢が起こることも

副作用はほとんどありませんが、「便秘」や「下痢」などの消化器症状を起こすことがあります。また、非常にまれですが、横紋筋融解症や肝障害も報告されています。

【適している人】

エゼチミブは、体質的にスタチンでは効果が見られない人などに適しています。また、LDLコレステロール値が非常に高く、スタチンとエゼチミブを併用することで、より効果が期待できる人にも向いています。

●陰イオン交換樹脂（レジン）

小腸に排出された「胆汁酸」を吸着し、便と一緒に排泄する

胆汁酸に含まれるコレステロールは、小腸に排出された後、再吸収されて肝臓に戻り、再び胆汁酸の材料になります。陰イオン交換樹脂は、小腸に排出された胆汁酸を吸着して再吸収を妨げることで、LDLコレステロール値を下げます。再吸収されなかった胆汁酸は、便として排泄されます。中性脂肪値が高い人はかえって上がる場合があるので、この薬は適しません。日本では現在(2008年)、「コレスチラミン（商品名クストラン）」と「コレスチミド（商品名コレバイン）」が使われています。

胆汁に含まれる胆汁酸を腸内で吸着し、便と一緒に排泄させる作用のある薬です。コレステロールは胆汁酸の材料で、小腸では食物からのコレステロールとともに胆汁酸に含まれるコレステロール成分が再吸収され、肝臓で利用されています。

主な副作用は便秘や下痢などですが、体に吸収されない薬なので重い副作用はなく、妊婦や子供でも使えます。ただし、脂溶性ビタミンや他の薬の吸収を妨げる可能性があるため、注意が必要です。

◆LDLコレステロール値を17～18%ほど低下させる

陰イオン交換樹脂の作用の仕方はエゼミチブと似ていますが、エゼミチブがコレステロールを吸収する”取り込み口”を塞ぐのに対し、陰イオン交換樹脂はコレステロールがその”取り込み口”に近づかないようにするという違いがあります。効果もほぼ同等で、LDLコレステロール値を17～18%ほど下げる効果が期待できます。

◆副作用

陰イオン交換樹脂は体に吸収されないので、比較的安全性が高いのですが、便秘や「お腹の張り」などの消化器症状が起こる場合があります。また、その性質上、他の薬を吸着・排泄して、その薬の効果を落とすこともあります。陰イオン交換樹脂は１回あたりの服用量が多く、飲みにくいのが難点です。安全性の高さから高齢者にもよく使われるのですが、嚥下機能が衰えている高齢者などでは、「誤嚥性肺炎」などに特に注意が必要です。

陰イオン交換樹脂はスタチンと併用することも多く、特に「家族性コレステロール血症のヘテロ型」の治療には、スタチンとの併用が欠かせません。しかし、その飲み難さから、エゼミチブの使用実績が蓄積されていくにつれて、徐々にエゼミチブに置き換わっていくだろうと考えられています。

●プロブコール

ＬＤＬコレステロールの変性を抑える

血清コレステロールを減らす働きがあり、「黄色腫」を改善する効果の高い薬です。強力な抗酸化作用があることから、ＬＤＬの酸化を防ぎ、動脈硬化を抑制する効果も期待されています。ただし、ＨＤＬコレステロール値も低下させるので、もともとＨＤＬコレステロール値の低い人には適していません。

副作用で、まれに不整脈が現れたり、抹消神経炎による手の痺れなどが起こることがあります。

●フィブラート系薬

肝臓で中性脂肪が合成されるのを抑え、分解を促す

古くから使われている高脂血症治療薬で、中性脂肪を分解する酵素の働きを高めたり、肝臓でのコレステロールや中性脂肪の合成を抑制したり、ＬＤＬの肝臓への取り込みを促進する作用があり、血清脂質を低下させます。特に中性脂肪値を下げる効果の高い薬です。中性脂肪値だけが高い人、総コレステロール値と中性脂肪値が高くＨＤＬコレステロール値が低い人、糖尿病に合併した高脂血症の人などに適しています。

主な副作用は肝機能障害ですが、腎機能が低下した人、スタチンとの併用では、「横紋筋融解症」が起こりやすくなります。また、ワルファリンカリウムを併用した場合に、その作用を強めることがあります。

●ニコチン酸誘導体

ＨＤＬコレステロール値をある程度上げる

脂質代謝を改善して、中性脂肪とＬＤＬコレステロールを下げ、ＨＤＬコレステロールを上げる働きがあります。作用は強くありませんが、安全性の高い薬です。

末梢循環を改善する作用もあり、副作用として、毛細血管の拡張による「フラッシング」が起こることがあります。顔が赤くなったり、ほてったり、かゆくなったりするもので、特に日本人では起こりやすいため、少量から使い始めます。また、尿酸値や血糖値を上げてしまうことがあるので、糖尿病や高尿酸血症の人には適していません。

●ＥＰＡ製剤

中性脂肪値を下げ、血栓の形成を予防する

魚の脂に含まれる「ＥＰＡ」という脂肪酸から作られた薬です。血液を固まりにくくして血栓ができるのを防ぐ作用と、中性脂肪を下げる効果があることから、「イコサペント酸エチル」という薬が中性脂肪値が高いタイプの高脂血症の治療に用いられています。近年の大規模臨床試験でも、スタチンとの併用で冠動脈疾患の発症を抑える効果が認められています。

副作用で出血が止まりにくくなることがあるので、糖尿病網膜症などのある人は注意が必要です。

◆魚の脂に含まれる物質から作られた薬

イワシやサバ、マグロなど、青背の魚の脂には、「イコサペント酸（EPA）」という物質が多く含まれています。これは「不飽和脂肪酸」の１種で、動脈硬化を抑える作用があるといわれています。アラスカやグリーンランドには「イヌイット」という狩猟民族の人々が暮らしていますが、彼らは多量の魚をエサとしているアザラシの肉を主食とする一方、心筋梗塞を起こさないことで知られています。これにヒントを得て、イワシの脂に「エチエステル化」という処理を施し、イコサペント酸を高い純度で抽出して薬にしたのが『EPA製剤（エパデールなど）』です。

◆スタチンと併用すると、冠動脈疾患の予防効果が高まる

EPA製剤には、中性脂肪値を10%程度下げる効果が期待できます。中性脂肪値を下げるのがEPA製剤の主な作用であり、LDLコレステロール値に直接作用するわけではありません。しかし、血小板の働きを抑える作用もあるため、アテロームが破れてしまった際にも、血栓ができにくくなります。また、アテローム自体を破れにくくする作用もあるといわれています。日本における大規模な臨床試験では、スタチンとEPA製剤を併用すると、スタチンだけを服用した場合よりも冠動脈疾患の発症率が低下することが確認されています。

◆副作用

血小板の働きが抑えられるために、歯肉などから「出血」が起こることがあります。いったん出血するとなかなか止まらないこともまれにあるため、服用中は外傷などにも注意してください。

◆適している人

動脈硬化が招く病気の発症リスクが高い人に向いています。特に、スタチンでLDLコレステロール値をできる限り下げていて、さらに下げる必要がある場合には、併用が効果的です。

●その他の薬

植物由来の成分でできた薬でコレステロール値を下げる植物ステロールの「ガンマオリザノール」や「ソイステロール」を用いたり、脂質代謝異常改善薬として、「エラスターゼＥＳ」「デキストラン硫酸ナトリウムイオウ１８」（中止脂肪が高い場合）、「ポリエンホスファチジルコリン」「パンテチン」（パントテン酸の欠乏や代謝障害が関わる場合）、高コレステロール血症改善ビタミン剤の「絡酸リポフラビン」などを用いることがあります。