脂質異常症

●高LDL－Cコレステロール血症の発症機序

高LDL－C血症の発症機序として、大きくLDLの産生増加と、LDLの血中からのクリアランスの低下に分けられます。 また、遺伝子異常などに伴って発症した原発性と、内臓機能障害の結果発症してきた続発性（二次性）に分けることができます。 LDL（低比重リポたんぱく）の構成アポたんぱくは、アポＢ100です。アポＢ100は肝臓で生成され、VLDL（超低比重リポたんぱく）として分泌されます。 血中でVLDLは、リポたんぱくリパーゼ（LPL）の作用でトリグリセライドが分解されて、次第にコレステロール含有量の割合が増加し、 VLDLレムナントあるいはIDL（中間比重リポたんぱく）に変化します。 この間、VLDLのトリグリセライドの一部と、HDL（高比重リポたんぱく）のコレステロールエステルは CETP（コレステロールエステル転送たんぱく）により交換反応をします。 VLDLレムナントあるいはLDLは、肝臓に存在する肝性リパーゼおよびLPLの作用によりLDLに変化します。 肝臓におけるアポB100の産生量が亢進しているとLDLが高値となります。 肝臓のコレステロール量の増加はアポＢ100の生成量を増加させます。

血中のLDLは、LDL受容体により細胞内に取り込まれ、血中から取り除かれます。 肝臓のLDL受容体から取り除かれる割合が大きいのですが、副腎、性腺、その他の臓器にあるLDL受容体からも取り込まれています。 LDLはコレステロールの供給をしていることになります。 LDLが酸化され、酸化変性LDLとなると、LDL受容体に結合できなくなり、スカベンジャー受容体などの酸化LDL受容体から取り込まれるようになります。

LDL受容体の活性が低下すると、血中にLDLが停滞し、高LDL－C血症が引き起こされます。 LDL受容体の遺伝子異常で先天的にLDL受容体が低下し、 高LDL－C血症が認められる病気が家族性コレステロール血症です。 LDL受容体活性は、細胞内のコレステロール濃度によって調節されています。 肝臓の細胞でコレステロール量が増加すると、LDL受容体活性を抑えて、血中からのLDL－Cの取り込みを抑制します。 一方、肝細胞内のコレステロール量が少なくなると、LDL受容体の活性を高めて、LDL－Cの取り込みを増加させます。 腸管における胆汁酸の再吸収を抑制すると、肝臓でコレステロールから胆汁酸への変換が促進され、 肝細胞内のコレステロール量が減少してLDL受容体活性を高めることがわかっています。 細胞内では、コレステロールが生合成されていますが、コレステロール生合成系の律速酵素であるHMGCoA還元酵素を阻害すると、 細胞内のコレステロール濃度が低下し、LDL受容体活性が亢進することが見出されています。 エストロゲンもLDL受容体活性を高める働きがあります。

また、小腸におけるコレステロール吸収機序が新しく解明されました。 小腸でNPC1L1（ニーマンピックC1様L1たんぱく）と呼ばれる装置がコレステロールの吸収に関与しています。 最近、このNPC1L1を抑制する薬物が発見されました。 この薬物を人に投与したところ、コレステロールの吸収が50%ほど抑制され、LDL－Cの血中濃度が低下することが観察されました。 コレステロールの吸収を抑えて、LDL－C濃度を低下させる食事因子として、 水溶性食物繊維、植物ステロールなどが挙げられます。 肝臓でのアポB100の合成が亢進し、高LDL－C血症を引き起こしていると考えられている病気が、家族性複合型高脂血症です。

●高トリグリセライド血症の発症機序

空腹時の高TG血症は主にVLDLが増加し、食後の高TG血症は主にカイロミクロン（CM）の増加によるものです。 VLDLとCMの両方が増加しているタイプもあります。 VLDLレムナントあるいはLDLが増加して、高TG血症に高コレステロール血症を伴ってくるタイプもあります。 このタイプには家族性Ⅲ型高脂血症と呼ばれる疾患があり、アポE欠損症やアポE2/2遺伝子型を基盤に発症してくることがあります。

VLDLの産生増加は肝臓での脂質合成が亢進したときに見られます。 肝臓へのFFAの取り込み増加、高炭水化物食で脂肪合成亢進が原因となります。 VLDLの異化障害によるVLDLの増加は、LPL活性の低下、アポCⅡの不足、アポCⅢの増加などで起こります。 インスリン作用の低下でLPL活性が低下します。したがって、インスリン抵抗性のときに高TG血症を伴うことが多く見られます。 メタボリックシンドロームの高TG血症は、 VLDLの産生増加と異化の低下の両者が関与していると考えられます。

CMの産生増加は、高脂肪食により、小腸でアポB48の生成が増加して起こります。 また、CMの異化障害は、LPL活性の低下、アポCⅡの不足などで見られます。 原発性高CM血症では、LPL遺伝子、あるいはアポCⅡ遺伝子異常が原因となる場合があります。 食後高TG血症も動脈硬化性疾患のリスクとなる病態であり、予防管理が必要です。 メタボリックシンドロームに伴って認められることもあります。

●低HDL－コレステロール血症の発症機序

HDLを構成するアポAIは小腸と肝臓で作られます。 初めに、アポAIにリン脂質を結合した未成熟HDL（mascent HDL）がつくられ、これが細胞表面に存在するABCA1からコレステロールを引き抜きます。 HDLに取り込まれたコレステロールはLCAT（レシチン－コレステロール　アシルトランスフェラーゼ）によりエステル化され、成熟したHDLができます。 HDLのコレステロールエステルは、CETPによりLDLなどに転送されます。 HDLは肝臓や副腎にあるSR-B1（Scavenger recepter class B type 1）に結合してコレステロールエステルを供給します。 SR-B1はHDL受容体の一つと考えられています。VLDLやCMのリパーゼによる異化が障害されると、HDLの生成が低下します。

低HDL－C血症は、アポAIの合成低下、ABCA1活性の低下、LCAT活性の低下、CETP活性の亢進などでみられます。 これらの因子に関与する遺伝子変異も見出されています。 二次的要因では、 運動不足、 肥満、 メタボリックシンドローム、 高TG血症、高炭水化物食、トランス酸摂取、薬物ではプロブコールなどが挙げられます。

●リスクファクターについて

動脈硬化性疾患のリスクファクターとして、下記に示す因子が挙げられます。
リスクファクターの中でも高LDL－C血症、低HDL－C血症、高TG血症のほか、高Ｌp(a)血症、 高レムナントリポたんぱく血症、small dense LDLの増加は脂質異常症に入ると考えられます。 リスクファクターは、それぞれが１つあってもリスクになりますが、２つ、３つと複数重なるほどリスクが高くなります。 さらに肥満もリスクファクターになります。 下記では肥満がリスクファクターに入れられていませんが、肥満の中でも 内臓脂肪型肥満は、 メタボリックシンドロームのもとになる状態として予防的管理が必要であると考えられます。 内臓脂肪型肥満に脂質異常症、高血糖、高血圧などが合併してくると、動脈硬化性疾患が高リスクになることにも注意が必要だと考えられます。

▼主要なリスクファクター

・高LDLコレステロール血症

・低HDLコレステロール血症

・高トリグリセライド血症

・加齢（男性>=45歳、女性>=55歳）

・糖尿病(耐糖能異常を含む)

・高血圧

・喫煙

・冠動脈疾患の家族歴

▼その他の考慮すべきリスクファクター

・Ｌp(a)

・レムナントリポたんぱく

・酸化LDL

・ホモシステイン

・small dense LDL

・急性期反応たんぱく(C反応たんぱく、血清アミロイドたんぱくなど)

・催凝固因子（組織プラスミノーゲン活性化因子＜t-PA＞、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター、フィブリノーゲンなど）

●冠動脈疾患予防のために脂質を管理する

冠動脈疾患の発症に血液中の脂質が異常に関わっていることは、すでに多くの研究で証明されており、 日本における冠動脈疾患は今後もさらに増加することが予想されています。 冠動脈疾患の発症を防ぐためには、血液中の脂質の状態を適切にコントロールすることが大切です。